Una reazione eccessiva quando la sintesi proteica viene interrotta può portare a disturbi dello sviluppo neurologico nei topi.

I ricercatori di RIKEN hanno dimostrato per la prima volta la relazione tra controllo di qualità durante la sintesi proteica nelle cellule e disturbi neurologici. Questa scoperta potrebbe aiutare a sviluppare nuovi trattamenti per tali disturbi cognitivi.

Complesse fabbriche molecolari all’interno delle cellule, i ribosomi convertono il codice genetico in molecole proteiche. La sintesi proteica continua a singhiozzo e talvolta si interrompe completamente.

Quando ciò accade, inizia un importante processo di controllo della qualità che scompone i filamenti proteici incompleti che sono stati sintetizzati, che altrimenti danneggerebbero le cellule. Questo processo di ablazione è noto come controllo di qualità legato al ribosoma (RQC).

Recentemente, ci sono state alcune prove che vari disturbi cerebrali si verificano quando il RQC va storto, ma nessuno ha saputo come ciò avvenga.

“Studi precedenti hanno suggerito che la disfunzione nel RQC può portare a disturbi neurodegenerativi”, afferma Motomasa Tanaka del RIKEN Center for Brain Sciences. “Quindi siamo davvero interessati a ciò che accade nei neuroni, ma la maggior parte degli studi fino ad oggi si è concentrata su linee cellulari in coltura o cellule di lievito piuttosto che sui neuroni”.

L’impressione di un artista di un ribosoma. Converte il materiale genetico in proteine ​​di cui le cellule hanno bisogno per funzionare. I ricercatori RIKEN hanno ora trovato il legame tra la disregolazione del controllo di qualità correlato ai ribosomi ei disturbi cognitivi.

Ora, Ryo Endo, Tanaka e i loro colleghi hanno scoperto che la rimozione di un gene chiave nell’RQC nei neuroni dei topi porta a difetti dello sviluppo nei neuroni.

In particolare, il team ha scoperto che i topi privi di un enzima noto come LTN1 avevano livelli più elevati di due molecole di segnalazione: TTC3 e UFMylation. “L’abbondanza della proteina TTC3 è aumentata di oltre dieci volte”, osserva Tanaka. “È stato davvero sorprendente perché è un’esagerazione.”

Queste molecole di segnalazione bloccano la traduzione del materiale genetico in proteine, un effetto benefico. Ma vanno troppo oltre e frenano la crescita dei neuroni, proiezioni dei neuroni che vanno a formare connessioni con altri neuroni. Si ritiene che l’inibizione dei neuroni porti a problemi nelle cellule nervose.

“La sovraespressione di TTC3 aiuta sicuramente a fermare la traduzione, il che è positivo”, afferma Tanaka. Ma allo stesso tempo limita anche lo stiramento dei neuroni, che riduce la comunicazione tra i neuroni. Forse questa è la causa dello squilibrio cognitivo”.

A Tanaka piace creare una condizione più grave a causa della sovracompensazione del problema iniziale di un sistema immunitario iperattivo che può causare condizioni gravi come infiammazioni croniche e allergie.

La scoperta potrebbe aiutare a sviluppare nuovi trattamenti. “Riteniamo che alcune strategie terapeutiche per colpire TTC3 o fattori di segnalazione luminale possano anche essere interessanti in futuro”, afferma Tanaka.

Il team intende ora esplorare la relazione tra l’accumulo di disturbi del segnale e disturbi del cervello umano.

Riferimento: “La disregolazione del controllo di qualità associato al ribosoma causa disturbi cognitivi attraverso l’aumento dell’accumulo di TTC3” di Ryo Endo, Yi Kai Chen, John Burke, Noriko Takashima, Nayan Suriwanshi, Kelvin K. Hui, Tatsuhiko Miyazaki e Motomasa Tanaka, 14 marzo 2023, disponibile qui. Atti dell’Accademia Nazionale delle Scienze.
DOI: 10.1073/pnas.2211522120